|
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚教授团队对129例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）应用液体活检新技术-外周血ctDNA多基因靶向测序，揭示了转移部位不同的内脏转移前列腺癌患者基因变异特征。 该研究成果在线刊登于美国泌尿科协会官方杂志---JOURNAL OF UROLOGY。该杂志主要报道泌尿外科领域国际前沿动态及相关内容，在全球范围被广泛阅读，目前国人科研成果刊发于该杂志者较少，占比仅为0.57%。本科研成果也是薛蔚教授团队继2020年9月8号在JOURNAL OF UROLOGY杂志发表中国去势敏感前列腺癌（CSPC）和mCRPC患者基因组多样性研究成果之后，在前列腺癌精准诊疗研究领域发表的又一学术成果。
本研究对129例mCRPC 样本进行以自主设计的mCRPC特异的多基因检测组合物为主的基于外周血ctDNA的液体活检。129例患者中骨转移mCRPC（bone-only metastatic castration-resistant PCas，bmPCa）96例，肝转移mCRPC（hepatically-metastatic PCas, hmPCas）19例，肺转移mCRPC（pulmonarily-metastatic PCas, pmPCas）14例，患者情况及样本信息如图1。
图1. 患者情况 研究结果： 1.mCRPC基因突变情况 bmPCas常见基因突变：AR (23%)，TP53 (16.7%)，CDK12 (14.6%)， BRCA2 (13.5%)，ATM (9.4%)；内脏转移mCRPC（viscerally-metastatic prostate cancer, vmPCas，vmPCas） 常见基因突变：AR (24.2%)，CDK12 (21.2%)，BRCA2 (21.2%)， TP53 (18.2%)，RB1 (12.1%)，FOXA1 (12.1%)，图2。
图2.129例mCRPC基因突变情况 2.转移部位不同内脏转移前列腺癌患者基因变异特征 1）AR基因改变在hmPCas中富集 对vmPCas进行亚组分析，pmPCas中未发现AR基因改变，AR基因改变在hmPCas中富集（图3A）。此发现在国际上同类研究MSK-2020（Eur Urol, 78: 671, 2020）队列数据中得到验证：MSK-2020队列bmPCas 125例，hmPCas 61例，pmPCas 34例，AR基因改变在hmPCas队列富集（9% vs. 41.7%, p<0.0001）（图3B）。
图3.hmPCas VS pmPCas 基因突变差异.A.仁济队列，B.MSK队列 2）PTEN基因突变在vmPCas和bmPCas间存在差异 与bmPCas队列相比， PTEN基因改变在vmPCas中突变频率相对较高（9.09% vs. 2.08%, p=0.105），图4A。在MSK-2020队列中，PTEN基因改变在vmPCa中显著富集(45.3% vs. 22.4%, p=0.0004)，图4B。
图3.vmPCa和bmPCa 基因突变差异。A.仁济队列，B.MSK队列 3）DDR通路基因改变频率在hmPCas最高 hmPCas携带至少1种DDR通路基因突变的患者比例显著高于bmPCas和pmPCas（bmPCas vs. hmPCas, p=0.025；hmPCas vs. pmPCas, p=0.013）。MSK-2020队列hmPCas携带DDR通路基因突变的患者比例也显著高于bmPCas，图5。
图5. 转移部位不同mCRPC DDR通路基因改变差异。A.仁济队列; B.MSK队列 本文共同通讯作者董柏君医生介绍，vmPCas具有明显的肿瘤异质性，内脏转移部位不同，前列腺癌死亡风险也有所不同。 vmPCas患者不同预后潜在分子机制目前尚不清楚。本研究首次从分子层面揭示转移部位不同的vmPCas基因突变差异，为vmPCas的精准治疗选择提供了新的思路： AR扩增及突变与前列腺癌新型内分泌治疗药物（ARPIs）疗效密切相关，AR基因改变在pmPCas中很少发现，但是在hmPCas中突变比例达近50%，hmPCas患者可能对ARPIs治疗响应更差； PI3K-AKT-mTOR信号通路在PTEN缺陷前列腺癌中发挥重要作用, PTEN基因改变在vmPCas中突变频率更高, vmPCas可能更容易从PI3K-AKT-mTOR 通路抑制剂治疗中获益； hmPCas 患者DDR通路基因改变频率最高，hmPCas 可能从PARP抑制剂、铂基化疗及免疫治疗中临床获益更大。 另外，mCRPC肿瘤组织获取较为困难，基于外周血ctDNA多基因靶向测序的液体活检或许是解决这一临床问题的方案，在组织检测失败或者组织不可及的情况下，可以考虑使用ctDNA检测。 |
