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世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）官方数据显示，2020 年全球新发癌症病例达到1929 万例，死亡病例高达996万例，两项数据均较2019年进一步增长。随着全球癌症发病率和死亡率的不断上升，寻求更多有效治疗癌症的新技术及新方法变得越来越迫切。 除了手术、放疗和化疗等传统治疗手段之外，不断创新的免疫疗法也逐渐成为全球癌症治疗领域一个重要的发展方向，近年更在细分领域涌现出越来越多新兴疗法，促使肿瘤免疫治疗行业愈加发展壮大。 今天我们就来盘点一下当前全球最具突破性的癌症免疫疗法，看看有哪些生命科学新技术正在为全球千万癌症患者带来希望与曙光。 CAR-T/TCR-T细胞疗法 CAR-T英文全称是ChimericAntigen Receptor T-Cell，中文叫嵌合抗原受体T细胞。CAR-T细胞免疫疗法是医学界近年新兴的一种治疗肿瘤和癌症的方法。它先从病人身上提取出免疫T细胞，然后利用基因工程技术，在体外写入能让T细胞识别特定肿瘤细胞并杀死肿瘤细胞的基因片段，这种CAR-T细胞在实验室中大量培养，之后再把扩增后的这种"加强型" 免疫T细胞回输到病人体内进行治疗。 自Rosenberg于1986年首次提出基因工程改造T细胞技术以来，CAR-T疗法已经走过了35年，以CAR-T细胞疗法为代表的基因治疗被FDA评为“突破性疗法”，并加速成为临床上的现实。2017年，全球首款CAR-T细胞治疗产品CTL-019（后取商品名为Kymriah）正式通过FDA批准上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病。 国内众多生物技术公司如复兴凯特、药明巨诺、科济药业、传奇生物以及永泰生物等也纷纷入局抢占CAR-T细胞疗法的竞争赛道。今年6月复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛正式在国内上市，8月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示信息显示，由复星凯特申报的阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，标志着国内CAR-T细胞行业的发展又向前迈出了重要的一步。 TCR-T细胞和CAR-T 细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，已经展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤治疗中取得突破的T细胞免疫疗法。 近期TCR-T细胞疗法亦持续升温，前景获市场看好。公开信息显示，8月3日，德国T-knife Therapeutics公司宣布完成1.1亿美元的B轮融资，推将进其TCR-T疗法管线进入临床，并扩充科学团队，提高产能。
溶瘤病毒疗法 溶瘤病毒是一种天然的或经过基因工程改造的，能够选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒。正是由于能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而不影响正常细胞，溶瘤病毒疗法正受到越来越多癌症患者和来自行业市场的关注。 2004年首个溶瘤病毒产品Rigvir（ECHO-7病毒）在拉脱维亚获批，用于治疗黑色素瘤等多种癌症；次年中国首个溶瘤病毒药物安柯瑞（重组人5型腺病毒）也获批上市，用于治疗原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤，对治疗晚期鼻咽癌、膀胱癌等都表现出非常好的疗效；至2015年，美国FDA首次批准安进的溶瘤病毒药物T-Vec（单纯疱疹病毒）上市，用于治疗晚期黑色素瘤，至此溶瘤病毒疗法的发展在全球渐趋成熟。 今年6月，第一三共株式会社宣布其溶瘤病毒产品Delytact（teserpaturev/G47∆）在日本被日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗恶性胶质细胞瘤，这是全球批准的第四款溶瘤病毒产品。同时，阿斯利康、强生、阿诺医药等各大药厂开始扎堆布局溶瘤病毒，纷纷通过增加相应的部门或并购其他中小型制药公司进军溶瘤病毒赛道。 国内企业方面，恒瑞医药、康弘生物、乐普医疗等均在该领域有所布局，有些产品的研发进度已非常靠前。而当前专注于溶瘤病毒疗法研究的亦诺微医药，现正致力于研发新一代基因改造的疱疹溶瘤病毒以用于治疗癌症，且在近日接连宣布其两款溶瘤病毒产品的临床试验申请分别获批，国内外溶瘤病毒疗法赛道的竞争已是如火如荼，热闹非常。 溶瘤细菌疗法 溶瘤细菌和溶瘤病毒一样，都是肿瘤免疫治疗领域溶瘤载体范畴内的非常新兴的疗法，其原理是将细菌通过基因编程技术改造为减毒的“益菌”，并且可作为载体携带药物靶向肿瘤，在肿瘤内部释放药物杀死肿瘤，发挥其“溶瘤”的效应。 利用细菌对抗肿瘤治疗癌症的想法及实验研究由来已久，但是真正进入临床研究阶段及已上市的药物还非常少，目前唯一上市的药物是治疗性卡介苗，主要用于膀胱癌术后灌注。2014年强生与生物科技公司Aduro合作的李斯特菌载体项目——CRS-207与GVAX药物联合使用以治疗胰腺癌的临床方案获得了美国FDA的突破性疗法的认定，但后续由于实验结果不尽如人意，Aduro最终放弃了对CRS-207项目的推进计划。 直到港药溶瘤生物科技有限公司（国内一家专注于肿瘤免疫治疗领域创新药物研发的生物科技公司）成功研发出世界上第一个溶瘤细菌载体，才标志着溶瘤细菌疗法取得了又一关键性的进展。 资料显示，港药溶瘤生物科技有限公司的研发团队经历了前后逾10年的研发周期，在合成生物学基础上，发明了一种经基因编程改造的沙门氏菌，并将其命名为YB1；这个溶瘤细菌YB1可作为载体携带递呈包括抗体，mRNA，蛋白药物等在内的治疗性药物，靶向肿瘤，并在内部释放药物攻击肿瘤造成肿瘤的溶解。 据悉港药溶瘤生物制药目前已经完成了其溶瘤细菌产品YB1的宠物原发癌症治疗临床实验，并已开始推动其溶瘤细菌免疫疗法的人类临床试验研究，同时就YB1的应用布局了多个产品管线，至于何时有成熟产品能够上市真正造福更多癌症患者则仍是未知数。 从全球来看，众多国际医药巨头也开始涌入溶瘤细菌这个超级新兴的赛道，包括罗氏、默沙东、辉瑞、百时美施贵宝等大药厂均已布局溶瘤细菌相关产品管线，未来这一细分领域势必上演更加精彩的比拼。 小结 尽管人类至今仍未完全攻克癌症，但随着生命科学的发展以及医学新技术的不断进步，越来越多新兴癌症治疗技术的出现已然让广大癌症患者看到了希望与曙光，我们期待这些创新疗法早日取得更加突破性的进展，让更多患者真正受惠。 CAR-T/TCR-T细胞疗法、溶瘤病毒、溶瘤细菌等已在各自的赛场全力奔跑，肿瘤免疫治疗方兴未艾，下一个“希望之星”何时升起？我们拭目以待！ |
